유머스트알엔디는 섬유화 질환에 대한 정밀 타깃 치료 전략을 개발하고 있으며, 그 일환으로 기존 항암제로 알려진 Radotinib의 항섬유화 효능에 주목하고 있습니다. 당사 연구진은 TGF-β1로 유도된 폐 섬유화 모델에서 Radotinib이 폐 상피세포의 EMT 억제, 섬유화 관련 유전자 발현 감소, 폐 조직 보호 효과를 보이는 것을 확인하였습니다.
Radotinib은 A549 세포에서 세포 생존성을 유지하는 안전한 농도에서도 EMT 전사인자(Snail, Twist), 섬유화 지표 단백질(α-SMA, fibronectin, collagen I)의 발현을 억제하였으며, 이는 TGF-β1 신호 하위 경로인 Smad2, ERK, p38, AKT의 인산화를 저해하는 직접적 기전에 기반한 작용입니다. 또한 bleomycin으로 섬유화가 유도된 생쥐 모델에서도 Radotinib 투여군은 폐 조직 내 섬유화 영역이 유의하게 감소하였고, 면역조직염색을 통해 ECM 단백질의 발현 저하와 조직 보호 효과가 확인되었습니다.
이러한 결과는 Radotinib이 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함한 난치성 섬유화 질환에 적용 가능한 약물 재배치 기반 정밀 치료 전략으로서 유효함을 시사합니다. UMUST R&D는 해당 연구를 바탕으로 Radotinib의 항섬유화 적응증 확대, 정량 조직 분석 기반 기전 검증, 그리고 차세대 섬유화 치료제 파이프라인 확보에 박차를 가하고 있습니다. 또한 영상진단 융합 theranostics 플랫폼과 연계한 정밀 약물 동태 분석 기술을 통해, 폐질환을 포함한 섬유화 질환 전반에 대한 통합 솔루션을 제시해 나가고 있습니다.
[관련 논문 발표 자료]
Journal of Exercise Nutrition & Biochemistry. 2022 Dec 15;23(1):93.
Radotinib attenuates TGFβ-mediated pulmonary fibrosis in vitro and in vivo: exploring the potential of drug repurposing.
PMID: 36522756 / PMCID: PMC9753032 / DOI: 10.1186/s40360-022-00634-x
| 요약 정리 (Summary) - 연구 목적: TGF-β1으로 유도된 폐 섬유화 모델에서 Radotinib의 항섬유화 효과 및 작용 기전을 in vitro 및 in vivo 실험을 통해 평가
- 세포 생존성: Radotinib은 A549 폐 상피세포에서 세포 독성 없이 TGF-β1 유도 EMT 및 ECM 인자 발현 억제
- 기능적 효과:
- EMT 관련 인자(Snail, Twist, α‑SMA, F‑actin) 및 ECM 단백질(fibronectin, collagen I) 발현 억제
- TGF-β1 자극에 의해 유도된 A549 세포의 섬유화 반응 억제
- in vivo 효과:
- Bleomycin으로 유도된 폐 섬유화 생쥐 모델에서 염증 및 섬유화 조직 손상 억제
- 조직 염색(Masson's trichrome, H&E) 및 면역조직염색을 통해 collagen I, fibronectin 발현 감소 확인
- 결론: Radotinib은 폐 섬유화 억제 및 조직 보호 효과를 갖는 TK 억제제로, 항섬유화 치료제로의 약물 재배치 가능성이 있음
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[요약]
폐 섬유화(pulmonary fibrosis)는 TGF-β1 신호 활성화에 의해 유도되며, 상피세포의 상피-간엽 전이(EMT)와 세포외기질(ECM) 단백질 축적을 통해 조직 손상을 일으킨다. 본 연구에서는 만성골수성백혈병 치료제로 승인된 tyrosine kinase 억제제 Radotinib이 TGF-β1 자극에 의해 유도된 폐 섬유화 반응을 억제할 수 있는지를 in vitro (A549 폐 상피세포) 및 in vivo (bleomycin 유도 생쥐 모델)에서 평가하였다. 그 결과, Radotinib은 세포 독성 없이 EMT 관련 인자(Snail, Twist, α-SMA 등)와 ECM 단백질(fibronectin, collagen I)의 발현을 억제하였고, Smad2, ERK, p38, AKT 경로의 인산화도 감소시켰다. 또한 생쥐 폐조직에서 조직학적으로 섬유화 영역과 염증성 단백질 발현이 유의하게 줄어드는 조직 보호 효과를 보였다. 따라서 Radotinib은 폐 섬유화 억제를 위한 약물 재배치 전략의 유망한 후보물질로 활용 가능성이 있다.
[주요결과]
세포 독성 없음: A549 폐 상피세포에서 Radotinib은 3–1000 nM 농도에서 세포 생존성을 유지하며 독성을 나타내지 않음.
섬유화 반응 억제: TGF-β1 유도 조건에서 Snail, Twist, α‑SMA, F‑actin, fibronectin, collagen I 발현이 유의하게 감소.
신호전달 경로 억제: Smad2, ERK, p38, AKT의 인산화(p‑form)가 Radotinib 처리에 의해 억제됨.
조직 보호 효과: bleomycin 유도 생쥐 모델에서 Radotinib 투여 시 폐 섬유화 조직 손상 완화 및 섬유화 영역 약 50% 감소.
면역염색 결과: Masson’s trichrome 및 H&E 염색에서 섬유화 억제 확인, collagen I과 fibronectin 단백질 발현이 대조군 대비 현저히 감소.
결론: Radotinib은 TGF-β1 유도 폐 섬유화 모델에서 항섬유화 및 조직 보호 효과를 나타내며, 약물 재배치 기반 IPF 치료 후보물질로의 가능성이 제시됨.
Fig. 1 Anti-fibrosis effect of Radotinib (Rb) on TGF-β induced A549 cells.
Radotinib은 A549 세포에서 TGF-β1로 유도된 EMT 관련 인자(Snail, Twist, α-SMA, F-actin) 발현을 억제하고 E-cadherin 발현을 회복시켰으며, 세포 독성 없이 항섬유화 효과를 나타냈다.
Fig. 2 Radotinib (Rb) inhibits TGF-β1 induced tyrosine kinase signaling pathway in A549 cells.
Radotinib은 A549 세포에서 TGF-β1로 활성화된 Smad2, ERK, p38, AKT 신호 및 α-SMA 발현을 억제하여 섬유화 관련 신호 전달을 효과적으로 차단하였다.
Fig. 3 Effect of Radotinib (Rb) on lung fibrosis in bleomycin-induced Rat model.
Radotinib은 bleomycin으로 유도된 생쥐 폐 섬유화 모델에서 콜라겐 I과 fibronectin 침착을 억제하고 폐조직 손상을 완화하였다.
Fig. 4 Metabolic change analysis.
Radotinib은 bleomycin에 의해 변화된 대사체 프로파일을 정상군과 유사하게 회복시켜 대사적 수준에서도 항섬유화 효과를 나타냈다.
유머스트알엔디는 섬유화 질환에 대한 정밀 타깃 치료 전략을 개발하고 있으며, 그 일환으로 기존 항암제로 알려진 Radotinib의 항섬유화 효능에 주목하고 있습니다. 당사 연구진은 TGF-β1로 유도된 폐 섬유화 모델에서 Radotinib이 폐 상피세포의 EMT 억제, 섬유화 관련 유전자 발현 감소, 폐 조직 보호 효과를 보이는 것을 확인하였습니다.
Radotinib은 A549 세포에서 세포 생존성을 유지하는 안전한 농도에서도 EMT 전사인자(Snail, Twist), 섬유화 지표 단백질(α-SMA, fibronectin, collagen I)의 발현을 억제하였으며, 이는 TGF-β1 신호 하위 경로인 Smad2, ERK, p38, AKT의 인산화를 저해하는 직접적 기전에 기반한 작용입니다. 또한 bleomycin으로 섬유화가 유도된 생쥐 모델에서도 Radotinib 투여군은 폐 조직 내 섬유화 영역이 유의하게 감소하였고, 면역조직염색을 통해 ECM 단백질의 발현 저하와 조직 보호 효과가 확인되었습니다.
이러한 결과는 Radotinib이 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함한 난치성 섬유화 질환에 적용 가능한 약물 재배치 기반 정밀 치료 전략으로서 유효함을 시사합니다. UMUST R&D는 해당 연구를 바탕으로 Radotinib의 항섬유화 적응증 확대, 정량 조직 분석 기반 기전 검증, 그리고 차세대 섬유화 치료제 파이프라인 확보에 박차를 가하고 있습니다. 또한 영상진단 융합 theranostics 플랫폼과 연계한 정밀 약물 동태 분석 기술을 통해, 폐질환을 포함한 섬유화 질환 전반에 대한 통합 솔루션을 제시해 나가고 있습니다.
[관련 논문 발표 자료]
PMID: 36522756 / PMCID: PMC9753032 / DOI: 10.1186/s40360-022-00634-x
요약 정리 (Summary)
[요약]
폐 섬유화(pulmonary fibrosis)는 TGF-β1 신호 활성화에 의해 유도되며, 상피세포의 상피-간엽 전이(EMT)와 세포외기질(ECM) 단백질 축적을 통해 조직 손상을 일으킨다. 본 연구에서는 만성골수성백혈병 치료제로 승인된 tyrosine kinase 억제제 Radotinib이 TGF-β1 자극에 의해 유도된 폐 섬유화 반응을 억제할 수 있는지를 in vitro (A549 폐 상피세포) 및 in vivo (bleomycin 유도 생쥐 모델)에서 평가하였다. 그 결과, Radotinib은 세포 독성 없이 EMT 관련 인자(Snail, Twist, α-SMA 등)와 ECM 단백질(fibronectin, collagen I)의 발현을 억제하였고, Smad2, ERK, p38, AKT 경로의 인산화도 감소시켰다. 또한 생쥐 폐조직에서 조직학적으로 섬유화 영역과 염증성 단백질 발현이 유의하게 줄어드는 조직 보호 효과를 보였다. 따라서 Radotinib은 폐 섬유화 억제를 위한 약물 재배치 전략의 유망한 후보물질로 활용 가능성이 있다.
[주요결과]
세포 독성 없음: A549 폐 상피세포에서 Radotinib은 3–1000 nM 농도에서 세포 생존성을 유지하며 독성을 나타내지 않음.
섬유화 반응 억제: TGF-β1 유도 조건에서 Snail, Twist, α‑SMA, F‑actin, fibronectin, collagen I 발현이 유의하게 감소.
신호전달 경로 억제: Smad2, ERK, p38, AKT의 인산화(p‑form)가 Radotinib 처리에 의해 억제됨.
조직 보호 효과: bleomycin 유도 생쥐 모델에서 Radotinib 투여 시 폐 섬유화 조직 손상 완화 및 섬유화 영역 약 50% 감소.
면역염색 결과: Masson’s trichrome 및 H&E 염색에서 섬유화 억제 확인, collagen I과 fibronectin 단백질 발현이 대조군 대비 현저히 감소.
결론: Radotinib은 TGF-β1 유도 폐 섬유화 모델에서 항섬유화 및 조직 보호 효과를 나타내며, 약물 재배치 기반 IPF 치료 후보물질로의 가능성이 제시됨.
Fig. 1 Anti-fibrosis effect of Radotinib (Rb) on TGF-β induced A549 cells.
Radotinib은 A549 세포에서 TGF-β1로 유도된 EMT 관련 인자(Snail, Twist, α-SMA, F-actin) 발현을 억제하고 E-cadherin 발현을 회복시켰으며, 세포 독성 없이 항섬유화 효과를 나타냈다.
Fig. 2 Radotinib (Rb) inhibits TGF-β1 induced tyrosine kinase signaling pathway in A549 cells.
Radotinib은 A549 세포에서 TGF-β1로 활성화된 Smad2, ERK, p38, AKT 신호 및 α-SMA 발현을 억제하여 섬유화 관련 신호 전달을 효과적으로 차단하였다.
Fig. 3 Effect of Radotinib (Rb) on lung fibrosis in bleomycin-induced Rat model.
Radotinib은 bleomycin으로 유도된 생쥐 폐 섬유화 모델에서 콜라겐 I과 fibronectin 침착을 억제하고 폐조직 손상을 완화하였다.
Fig. 4 Metabolic change analysis.
Radotinib은 bleomycin에 의해 변화된 대사체 프로파일을 정상군과 유사하게 회복시켜 대사적 수준에서도 항섬유화 효과를 나타냈다.